Δεν είναι η πρώτη φορά που ακούμε ή διαβάζουμε για μεταμόσχευση οργάνων από γουρούνια, σε άνθρωπο. Η ιατρική έρευνα αναζητεί τρόπους, καθώς, κάπου στο βάθος του τούνελ, αχνοφαίνεται μία ελπίδα, για λύση στο θέμα των μεταμοσχεύσεων.
Πολλοί ερευνητές αναμένουν ότι αυτές οι πρώιμες προσπάθειες θα οδηγήσουν σύντομα σε έξαρση μικρών κλινικών δοκιμών ξενομεταμόσχευσης σε εξαιρετικά άρρωστους ανθρώπους. Οι υποστηρικτές λένε ότι τέτοιες προσπάθειες, εάν επιτύχουν, θα μπορούσαν να βοηθήσουν χιλιάδες ανθρώπους που χρειάζονται μεταμοσχεύσεις οργάνων (υπάρχουν περισσότεροι από 100.000 μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες), πολλοί από τους οποίους θα πεθάνουν ενώ περιμένουν. Προς το παρόν, οι ερευνητές λένε ότι περιμένουν ρυθμιστικές αρχές όπως ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για να αξιολογήσουν αρκετές αιτήσεις που έχουν υποβληθεί. Ένας εκπρόσωπος της FDA λέει ότι ο οργανισμός δεν σχολιάζει την κατάσταση ή την ύπαρξη των αιτήσεων.
Τον Ιούνιο, ο οργανισμός πραγματοποίησε μια συνάντηση για να αντιμετωπίσει τον αυξανόμενο αριθμό ερευνητικών ομάδων των ΗΠΑ που θέλουν να ξεκινήσουν επίσημες κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν ξενομοσχεύματα. Οπλισμένοι με δεδομένα από εκατοντάδες μπαμπουίνους που έχουν επιβιώσει έως και τρία χρόνια μετά τη λήψη οργάνων ή κυττάρων χοίρου -κυρίως καρδιές, νεφρούς και κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη- οι επιστήμονες προσπάθησαν να πείσουν τους αξιωματούχους της υπηρεσίας ότι η ξενομεταμόσχευση είναι έτοιμη για ανθρώπινη χρήση.
Οι κλινικές δοκιμές, υποστηρίζουν οι ερευνητές, απαιτούνται για να απαντηθούν ερωτήματα όπως ο καλύτερος τύπος χοίρου για χρήση και πώς να διασφαλιστεί ότι τα ζώα δεν φέρουν λοιμώξεις. «Νομίζω ότι πρέπει να κάνουμε αυτό το βήμα προς τα εμπρός και να πάμε στην κλινική», λέει ο Wayne Hawthorne, χειρουργός μεταμοσχεύσεων στο Πανεπιστήμιο του Σίδνεϊ στην Αυστραλία.
Η μεταμόσχευση και ο επακόλουθος θάνατος του Μπένετ έφεραν πρωτοφανή την προσοχή του κοινού στο θέμα – αλλά εξέθεσε επίσης τους κινδύνους. Οι ερευνητές βλέπουν την ανάγκη να κινηθούν προσεκτικά. «Εάν υπάρχει πρόβλημα, θα μπορούσατε να επαναφέρετε ολόκληρο το πεδίο», λέει ο Hawthorne.
Η ξενομεταμόσχευση ήταν από καιρό ένα όνειρο των χειρουργών μεταμοσχεύσεων, οι οποίοι αντιμετωπίζουν μια κρίσιμη έλλειψη κατάλληλων οργάνων. Στη δεκαετία του 1960, οι ερευνητές άρχισαν να δοκιμάζουν όργανα χιμπατζή και μπαμπουίνων σε ανθρώπους με περιορισμένη επιτυχία, αλλά η εκτροφή αρκετών ζώων για μεταμοσχεύσεις δεν θα ήταν πρακτική.
Τα πλεονεκτήματα των χοίρων
Οι χοίροι θα μπορούσαν να παρέχουν μια πιο λογική πηγή οργάνων, επειδή είναι πιο κοντά στον άνθρωπο σε μέγεθος και ανατομία, και παράγονται ήδη σε μαζικές ποσότητες για την κτηνοτροφία. Τα όργανα χοίρου μπορεί να έχουν κάποια πλεονεκτήματα σε σχέση με τα αντίστοιχα του ανθρώπου. Οι χειρουργικές επεμβάσεις θα μπορούσαν να προγραμματιστούν εκ των προτέρων και τα όργανα να χρησιμοποιούνται φρέσκα, αντί να απαιτείται να είναι διαθέσιμος ένας ασθενής και μια χειρουργική ομάδα τη στιγμή που θα πεθάνει ένας γενετικά συμβατός δότης.
Επιπλέον, οι χειρουργοί μπορεί να μην γνωρίζουν το ιστορικό ασθένειας ή γενετικών προδιαθέσεων ενός ανθρώπινου δότη. «Όταν εξετάζουμε τους δότες, το κάνουμε για μια ώρα γιατί δεν έχουμε περισσότερο χρόνο», λέει ο Jay Fishman, ειδικός μολυσματικών ασθενειών στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης στη Βοστώνη. Με τα γουρούνια, λέει, «έχουμε την ευκαιρία να κάνουμε προληπτικό έλεγχο που δεν κάνουμε στους ανθρώπους».
Μέχρι τις αρχές της δεκαετίας του 1990, τα όργανα των χοίρων αντιμετώπιζαν ένα μεγάλο πρόβλημα: το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα τα απέρριπτε. Ο χειρουργός μεταμοσχεύσεων David Cooper στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης βρήκε μια λύση όταν ανακάλυψε4 ότι το ανοσοποιητικό σύστημα των ανθρώπων και άλλων πρωτευόντων αντιδρούσε κυρίως σε ένα μόριο σακχάρου στις επιφάνειες των κυττάρων χοίρου, που ονομάζεται α-Gal. Η μετάλλαξη ενός γονιδίου χοίρου που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που βοηθά στην παραγωγή του σακχάρου εμποδίζει τα κύτταρα να παράγουν α-Gal, επιτρέποντας στα όργανα που μεταμοσχεύονται από αυτά τα τροποποιημένα ζώα να επιβιώσουν για πολύ περισσότερο σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου.
Η εμφάνιση της τεχνολογίας επεξεργασίας γονιδίων CRISPR–Cas9 τη δεκαετία του 2010 παρείχε έναν καταλύτη για το πεδίο, καθιστώντας ευκολότερη την τροποποίηση όχι μόνο του γονιδίου που εμπλέκεται στην παραγωγή α-Gal, αλλά και πολλών άλλων που θα μπορούσαν να βοηθήσουν το ανθρώπινο σώμα να ανεχθεί το χοίρειο όργανα. Αρκετές εταιρείες αναπτύσσουν όργανα χοίρου με διαφορετικές τροποποιήσεις. καμία δεν έχει ακόμη εγκριθεί για ξενομοσχεύματα πέρα από τις περιορισμένες δοκιμές που έχουν γίνει μέχρι τώρα.
Ο Eckhard Wolf, μοριακός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο Ludwig Maximilian του Μονάχου στη Γερμανία, συμφωνεί. «Η γενική μας στρατηγική είναι να το διατηρήσουμε όσο πιο απλό γίνεται», λέει. Η ομάδα του δημιούργησε πέντε γενετικές τροποποιήσεις σε μια άγρια ράτσα μίνι γουρουνιού από τη Νέα Ζηλανδία και η πρώτη γέννα γεννήθηκε τον Σεπτέμβριο. Αυτά τα μίνι γουρούνια δεν χρειάζονται τροποποίηση για να περιοριστεί η ανάπτυξή τους επειδή τα όργανά τους είναι φυσικά παρόμοια σε μέγεθος με αυτά των ανθρώπων. Εάν όλα πάνε καλά όταν η ομάδα του μεταμοσχεύσει τις καρδιές των μίνι γουρουνιών σε μπαμπουίνους, λέει ο Wolf, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων, που ρυθμίζει τα φάρμακα και τα ιατρικά προϊόντα, θα μπορούσε να εγκρίνει μικρές δοκιμές καρδιών σε ανθρώπους εντός τριών ετών.
Μελέτες στον άνθρωπο
Με τις μελέτες στον άνθρωπο μόλις να ξεκινούν, κάθε γενετική τροποποίηση έχει δοκιμαστεί και βελτιστοποιηθεί αποκλειστικά σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου – και ορισμένα είδη, για άγνωστους λόγους, τείνουν να δημιουργούν περισσότερα αντισώματα κατά των οργάνων του χοίρου από ό,τι οι άνθρωποι. Δεν είναι σαφές ποιες, εάν υπάρχουν, από τις τροποποιήσεις θα αποδειχθούν κρίσιμες για τις μεταμοσχεύσεις σε ανθρώπους.
Παρά τις διαφορές, ορισμένες ερευνητικές ομάδες λένε ότι τους ζητήθηκε από το FDA να παράσχουν περισσότερα δεδομένα σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο τα όργανα χοίρου λειτουργούν σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου. «Είναι σαν να λέμε ότι ένα φάρμακο υποδηλώνει ότι θα κάνει αυτό που θέλουμε στους ανθρώπους, αλλά όχι στους πιθήκους – αλλά ας το δοκιμάσουμε σε πιθήκους», λέει ο Κούπερ. «Είναι εντελώς παράλογο να το κάνουμε αυτό». Ο FDA δεν σχολίασε πόσα δεδομένα για πρωτεύοντα θηλαστικά θα χρειαζόταν για συγκεκριμένες περιπτώσεις, αλλά εξέδωσε οδηγίες λέγοντας ότι τα μοντέλα πρωτευόντων δεν θα ήταν επαρκή για να αποδειχθεί ότι τα όργανα των χοίρων είναι ασφαλή για τον άνθρωπο.
Άλλοι ερευνητές πιστεύουν ότι οι δοκιμές σε ζωντανούς ανθρώπους θα είναι ο καλύτερος τρόπος για να καθοριστεί εάν το σώμα απορρίπτει το όργανο μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η διατήρηση των εγκεφαλικά νεκρών ατόμων σε υποστήριξη ζωής για τόσο μεγάλο χρονικό διάστημα θα μπορούσε να θεωρηθεί ανήθικη, λέει ο Jayme Locke, χειρουργός μεταμοσχεύσεων στο Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ που ηγήθηκε της άλλης ομάδας που μεταμόσχευσε νεφρό φέτος σε εγκεφαλικά νεκρό άτομο. Ο Locke εργάζεται για να υποβάλει αίτηση στον FDA για άδεια για την έναρξη κλινικών δοκιμών με χρήση νεφρών από τους ίδιους χοίρους Revivicor που χρησιμοποιούνται για την καρδιά του Bennett. Η ομάδα της έχει ήδη καταγράψει μια τέτοια δοκιμή σε ένα ομοσπονδιακό μητρώο, αν και δεν έχει εγκριθεί ακόμη και δεν έχει ξεκινήσει ακόμη η στρατολόγηση των 20 ασθενών που θα λάβουν τα νεφρά.
Άλλοι ιστοί, όπως τα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη, μπορεί να μην προκαλούν καθόλου μια ανοσολογική αντίδραση και ένα απλούστερο σύνολο γενετικών τροποποιήσεων μπορεί να είναι αρκετό, λέει ο Hawthorne. Η ομάδα του έχει κατασκευάσει μια σειρά χοίρων για παραγωγή κυττάρων νησίδων που στερούνται α-Gal και περιέχουν δύο επιπλέον γονίδια που μειώνουν την ανθρώπινη ανοσολογική απόκριση. Τον Ιούνιο, η ομάδα του ανέφερε5 ότι οι μεταμοσχευμένες νησίδες είχαν θεραπεύσει τον διαβήτη σε πέντε μπαμπουίνους, οι οποίοι έζησαν για σχεδόν δύο χρόνια χωρίς να χρειαστούν ινσουλίνη ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.
Ο Hawthorne σχεδιάζει τώρα μια κλινική δοκιμή των κυττάρων των χοίρου σε άτομα που έχουν μια σοβαρή μορφή διαβήτη τύπου 1 που προκαλεί εξαιρετικά απότομη πτώση του σακχάρου στο αίμα. Εάν η ομάδα του μπορέσει να βρει τη χρηματοδότηση, λέει, οι δοκιμές θα μπορούσαν να ξεκινήσουν εντός ενός έτους εάν εγκριθούν. Άλλες ομάδες έχουν διαπιστώσει προηγουμένως ότι τα κύτταρα των νησίδων χοίρου φαίνεται να είναι ασφαλή στους ανθρώπους.
Γουρούνια ανθεκτικά στις ασθένειες
Μία από τις μεγαλύτερες ανησυχίες των ρυθμιστών σχετικά με την τεχνολογία είναι η παρουσία μεταδοτικών ασθενειών στους χοίρους. Δεν είναι σαφές πόσο μεγάλο πρόβλημα δημιουργεί αυτό, αλλά υπάρχουν διάφοροι τρόποι με τους οποίους οι λοιμώξεις θα μπορούσαν να προκαλέσουν προβλήματα.
Οι ασθένειες που επηρεάζουν τους χοίρους θα μπορούσαν να μεταπηδήσουν από μεταμοσχευμένα όργανα στον άνθρωπο. Τέτοιες ανησυχίες έκαναν την Qihan Biotech να σταματήσει τις προσπάθειες ξενομομοσχεύσεων νωρίτερα αυτό το έτος μετά το ξέσπασμα της αφρικανικής πανώλης των χοίρων στην Κίνα. Αυτό ώθησε τη Yang και τους συνεργάτες της να κατασκευάσουν γενετικά ένα γουρούνι που είναι ανθεκτικό στην ασθένεια. Το χειρόγραφο που περιγράφει τη δουλειά τους βρίσκεται υπό εξέταση.
Στη συνέχεια, υπάρχουν ενδογενείς ρετροϊοί χοίρων (PERVs), ιικά στοιχεία ενσωματωμένα στο γονιδίωμα του χοίρου. Αυτά δεν συλλέγονται από το περιβάλλον, αλλά είναι κομμάτια κληρονομούμενου ιικού DNA. Είναι ακίνδυνα για τους χοίρους, αλλά οι μελέτες διαφωνούν για το αν θα μπορούσαν να πηδήξουν από ένα όργανο σε ανθρώπινα κύτταρα και εάν μπορεί να είναι επιβλαβή για τους ανθρώπους ή για το όργανο του χοίρου. «Είναι πολύ νωρίς για να καταλάβουμε αν είναι πραγματική ανησυχία ή υποθετική», λέει ο Yang.
Ωστόσο, για να δουν εάν ήταν δυνατή η απενεργοποίηση αυτών των ιικών στοιχείων, οι Yang και George Church στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης χρησιμοποίησαν το CRISPR για να ανακατέψουν όλα τα γνωστά PERV στο γονιδίωμα του χοίρου: συνολικά 62 τροποποιήσεις σε μια κυτταρική σειρά νεφρού χοίρου , ένα ρεκόρ για την επεξεργασία γονιδίων7.
«Υπήρχε δυσπιστία ότι θα μπορούσατε να κάνετε τόσες πολλές τροποποιήσεις και να δημιουργήσετε βιώσιμους δότες», λέει ο Michael Curtis, διευθύνων σύμβουλος της εταιρείας βιοτεχνολογίας eGenesis στο Cambridge της Μασαχουσέτης. Ο Church και ο Yang ίδρυσαν την eGenesis για να εμπορευματοποιήσουν την τεχνολογία CRISPR για ξενομομόσχευση και ένας από τους μακάκους του με μεταμοσχευμένο νεφρό από γουρούνι με δεκάδες νοκ-άουτ PERV επιβίωσε για σχεδόν ένα χρόνο. Η εταιρεία χρησιμοποιεί τώρα αυτήν την τεχνολογία για να δημιουργήσει καρδιές, νεφρά και συκώτια χοίρου με έως και 80 επεξεργασίες συνολικά, ανάλογα με τον επιδιωκόμενο σκοπό του οργάνου.
Ακόμη και η απαλλαγή από τα PERV και η προστασία από γνωστά παθογόνα δεν θα εμπόδιζε έναν άγνωστο ιό να προκαλέσει όλεθρο, λέει ο Fishman. «Υπάρχουν ακόμη άγνωστα παθογόνα που μπορεί να προέρχονται από χοίρους», λέει. Ένα άτομο με ξενομοσχευμένο πνεύμονα, για παράδειγμα, μπορεί να κολλήσει έναν αναπνευστικό ιό που μολύνει μόνο τους χοίρους.
Και παρόλο που ο Fishman λέει ότι είναι απίθανο, οι ιοί που μολύνουν τα δύο είδη θα μπορούσαν να ανασυνδυαστούν στο ανθρώπινο σώμα για να δημιουργήσουν ένα νέο παθογόνο, όπως ακριβώς κάνουν οι ιοί της γρίπης στα πουλιά, τις νυχτερίδες και τους χοίρους.
Η σύσταση του FDA
Ο FDA συνιστά, για να ελαχιστοποιηθούν οι κίνδυνοι για τη δημόσια υγεία, τα όργανα χοίρου να μεταμοσχεύονται μόνο σε άτομα που δεν έχουν άλλη επιλογή και των οποίων η ποιότητα ζωής θα βελτιωνόταν σημαντικά με την επέμβαση. Ο οργανισμός λέει ότι έχει πολιτικές για τη μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών και για την απαγόρευση σε άτομα με όργανα χοίρου να δίνουν αίμα λόγω του κινδύνου μετάδοσης της νόσου.
Ωστόσο, ο Mohiuddin δεν μπορεί να αποκλείσει ότι ο ιός έπαιξε ρόλο. Η Revivicor είχε δοκιμάσει τους χοίρους της για RNA από CMV, μαζί με άλλα παθογόνα, και είχε πιστοποιήσει ότι ήταν καθαροί. Ο Mohiuddin και άλλοι υποπτεύονται ότι ο ιός ήταν λανθάνον στο όργανο και θα μπορούσε να ανιχνευθεί μόνο με τη δοκιμή των αντισωμάτων του ζώου. Η Revivicor λέει ότι έχει αναπτύξει πιο ευαίσθητα τεστ CMV, αλλά αρνήθηκε να πει πόσα παθογόνα εξετάζει.
Δοκιμαστικοί τύποι
Παρόλο που η ξενομομόσχευση καρδιάς τράβηξε πολλή προσοχή, το πρώτο συμπαγές όργανο που θα μπει σε κλινικές δοκιμές είναι πιθανό να είναι ο νεφρός, λέει ο Tector, επειδή είναι πιο απλό από πολλά άλλα όργανα.
Για πιο πολύπλοκα όργανα, το eGenesis σχεδιάζει ένα μεταβατικό βήμα. Μέσα σε 12 έως 18 μήνες, ελπίζει να αρχίσει να δοκιμάζει το συκώτι των χοίρων σε μια διάταξη παρόμοια με την αιμοκάθαρση. Τρεις έως έξι συμμετέχοντες κοντά στο θάνατο θα ήταν ο καθένας προσωρινά συνδεδεμένος με ένα ξεχωριστό συκώτι χοίρου. Το αίμα τους θα διοχετευόταν μέσω του οργάνου για να αφαιρεθούν τα τοξικά απόβλητα που συσσωρεύονται κατά τη διάρκεια της ηπατικής ανεπάρκειας. Ο Curtis λέει ότι η εταιρεία εργάζεται επίσης σε καρδιές νεαρών χοίρων που θα χρησιμεύουν ομοίως ως γέφυρα για παιδιά με καρδιακά προβλήματα μέχρι να μπορέσουν να κάνουν μεταμόσχευση ανθρώπινης καρδιάς.
Στη συνεδρίασή του τον Ιούνιο, οι αξιωματούχοι του FDA παρουσίασαν μια λίστα με ανησυχίες σχετικά με τα προϊόντα ξενομομόσχευσης, συμπεριλαμβανομένης της ποιότητας των οργάνων και του τρόπου διασφάλισης ότι είναι απαλλαγμένα από παθογόνους παράγοντες.
«Υπάρχουν πολλά που πρέπει να απαντήσουμε», λέει ο Tector. Αλλά, λέει, το 60-70% των μπαμπουίνων της Makana ζουν για περισσότερο από ένα χρόνο με λειτουργικό νεφρό χοίρου, επομένως η εταιρεία αισθάνεται έτοιμη να ξεκινήσει κλινικές δοκιμές. Υπέβαλε αίτηση FDA νωρίτερα φέτος.
Όταν αρχίσουν οι δοκιμές, λέει ο Fishman, το πιο σημαντικό πράγμα θα είναι να συλλεχθούν όσο το δυνατόν περισσότερα δεδομένα από κάθε συμμετέχοντα. «Το οφείλουμε στον ασθενή και το οφείλουμε στην κοινωνία».
Πηγή: Nature